Xem mã nguồn của Tiền chất

'''Tiền chất''' là một [[Dược phẩm|loại thuốc]] hoặc hợp chất, sau khi [[Dược phẩm|dùng]], được [[Chuyển hóa thuốc|chuyển hóa]] (nghĩa là được chuyển đổi trong cơ thể) thành một loại thuốc có [[hoạt tính dược lý]].<ref name=":0">{{Chú thích tạp chí|vauthors=Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ|date=August 2018|title=The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development|journal=Nature Reviews. Drug Discovery|language=En|volume=17|issue=8|pages=559–587|doi=10.1038/nrd.2018.46|pmid=29700501}}</ref><ref name="Hacker2">{{Chú thích sách|title=Pharmacology: Principles and Practice|last=Hacker|first=Miles|last2=Messer|first2=William S.|last3=Bachmann|first3=Kenneth A.|date=19 June 2009|publisher=Academic Press|isbn=978-0-08-091922-5|pages=216–217|chapter=Chapter 10.5: Elimination (Metabolism and Excretion)|name-list-style=vanc|chapter-url=https://books.google.com/books?id=5YDMmjWXe-AC&lpg=PP1&dq=Pharmacology%3A%20Principles%20and%20Practice%202009&pg=PA216#v=onepage&q=prodrug&f=true}}</ref> '''Tiền chất bất hoạt''' là các thuốc không hoạt động dược lý được chuyển hóa thành một dạng hoạt động trong cơ thể. Thay vì sử dụng thuốc trực tiếp, một tiền chất tương ứng có thể được sử dụng thay thế để cải thiện cách thuốc được hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết ([[ADME]]).<ref>{{Chú thích tạp chí|vauthors=Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC|year=2009|title=The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), the active metabolite of tolterodine|journal=Current Medicinal Chemistry|volume=16|issue=33|pages=4481–9|doi=10.2174/092986709789712835|pmid=19835561}}</ref><ref>{{Chú thích tạp chí|vauthors=Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH|date=May 1985|title=Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?|journal=Drugs|volume=29|issue=5|pages=455–73|doi=10.2165/00003495-198529050-00002|pmid=3891303}}</ref> Tiền chất thường được thiết kế để cải thiện [[sinh khả dụng]] khi bản thân thuốc được hấp thu kém qua [[Ống tiêu hóa|đường tiêu hóa]].<ref name="Hacker2" /> Một tiền chất có thể được sử dụng để cải thiện cách chọn lọc thuốc tương tác với các tế bào hoặc các quá trình không phải là mục tiêu dự định của nó. Điều này làm giảm tác dụng phụ hoặc không mong muốn của thuốc, đặc biệt quan trọng trong các phương pháp điều trị như [[hóa trị liệu]], có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng ngoài ý muốn và không mong muốn. 
== Lịch sử ==
Nhiều chiết xuất thảo dược được sử dụng trong y học có chứa [[glycoside]] (dẫn xuất đường) của hoạt chất, được thủy phân trong ruột để giải phóng [[aglycone]] hoạt động và sinh khả dụng hơn. Ví dụ, [[salicin]] là một [[:en:Glucoside|β]][[Glucoside|-D-glucopyranoside]] được tách ra bởi các este để giải phóng [[axit salicylic]]. [[Aspirin]], axit acetylsalicylic, được sản xuất lần đầu tiên bởi [[Felix Hoffmann]] tại [[Bayer]] vào năm 1897, là một tiền chất tổng hợp của axit salicylic.<ref>{{Chú thích tạp chí|vauthors=Sneader W|year=2000|title=The discovery of aspirin: a reappraisal|journal=BMJ|volume=321|issue=7276|pages=1591–4|doi=10.1136/bmj.321.7276.1591|pmc=1119266|pmid=11124191}}</ref><ref>{{Chú thích sách|url=https://books.google.com/books?id=gw6yR6qZe5wC&lpg=PR11&dq=Felix%20Hoffmann%20Bayer%20Arthur%20Eichengr%C3%BCn&pg=PA7#v=onepage&q=Felix%20Hoffmann%20Bayer%20Arthur%20Eichengr%C3%BCn&f=false|title=Acetylsalicylic acid|last=Schrör|first=Karsten|year=2009|isbn=978-3-527-32109-4|name-list-style=vanc}}{{Liên kết hỏng|date=2023-07-07 |bot=InternetArchiveBot }}</ref> Tuy nhiên, trong các trường hợp khác, chẳng hạn như [[Codeine|codein]] và [[Morphine|morphin]], thuốc được sử dụng được [[Sinh học|kích hoạt bằng]] [[enzym]]e để tạo thành các dẫn xuất đường (morphin- [[glucuronide]]) hoạt động mạnh hơn hợp chất gốc.<ref name="Hacker2"/>

Thuốc kháng khuẩn tổng hợp đầu tiên, [[arsphenamine]], được phát hiện vào năm 1909 bởi [[Sahachiro Hata]] trong phòng thí nghiệm của [[Paul Ehrlich]], không độc hại với vi khuẩn cho đến khi cơ thể được chuyển đổi thành dạng hoạt động. Tương tự như vậy, [[prontosil]], [[Sulfonamide (thuốc)|thuốc sulfa]] đầu tiên (được phát hiện bởi [[Gerhard Domagk]] vào năm 1932), phải được phân cắt trong cơ thể để giải phóng phân tử hoạt động, [[sulfanilamide]]. Kể từ thời điểm đó, nhiều ví dụ khác đã được xác định.

[[Terfenadine]], [[thuốc kháng histamin]]e không an thần đầu tiên, đã phải rút khỏi thị trường vì rủi ro nhỏ của tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, terfenadine được phát hiện là tiền chất của phân tử hoạt động, fexofenadine, không mang lại rủi ro giống như hợp chất gốc. Do đó, fexofenadine có thể được đưa ra thị trường như một sự thay thế an toàn cho thuốc gốc. [[Loratadin]]e, một loại thuốc kháng histamine không an thần khác, là tiền chất của [[desloratadin]]e, phần lớn chịu trách nhiệm về tác dụng chống dị ứng của hợp chất gốc. Tuy nhiên, trong trường hợp này, hợp chất gốc không có tác dụng phụ liên quan đến terfenadine, và vì vậy cả loratadine và [[chất chuyển hóa hoạt động]] của nó, desloratadine, hiện đang được bán trên thị trường.<ref>UK Medicines Information Pharmacists Group. [http://www.ukmi.nhs.uk/NewMaterial/html/docs/desloratadine.pdf New Medicines on the Market: Desloratidine.] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20071011230501/http://www.ukmi.nhs.uk/NewMaterial/html/docs/desloratadine.pdf |date=2007-10-11 }} June 2001.</ref>

== Những tiền chất gần đây ==
Khoảng 10% của tất cả các loại thuốc bán trên thị trường trên toàn thế giới có thể được coi là sản phẩm. Kể từ năm 2008, ít nhất 30 sản phẩm đã được [[Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ|FDA chấp thuận]].<ref name=":0"/> Bảy sản phẩm đã được phê duyệt vào năm 2015 và sáu trong năm 2017. Ví dụ về các tiền chất thời gian gần đây đã được phê duyệt là như [[Dabigatran|dabigatran etexilate]] (đã được phê duyệt trong năm 2010), [[Gabapentin enacarbil]] (2011), [[sofosbuvir]] (2013), [[Tedizolid phốt phát|phosphate tedizolid]] (2014), [[isavuconazonium]] (2015), [[Aripiprazole lauroxil|lauroxil aripiprazole]] (2015), [[selexipag]] (2015), và [[latanoprostene bunod]] (2017).

== Phân loại ==
Các tiền chất có thể được phân loại thành hai loại chính,<ref name="Wu">{{Chú thích tạp chí|vauthors=Wu KM|date=October 2009|title=A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives|journal=Pharmaceuticals|volume=2|issue=3|pages=77–81|doi=10.3390/ph2030077|pmc=3978533|pmid=27713225}}</ref> dựa trên cách cơ thể chuyển đổi tiền chất thành dạng thuốc hoạt động cuối cùng:

* Các tiền chất loại I được hoạt hóa sinh học bên trong các tế bào (nội bào). Ví dụ trong số này là các chất tương tự nucleoside chống virut phải được [[phosphoryl hóa]] và statin hạ lipid. 
* Các tiền chất loại II được hoạt hóa sinh học bên ngoài các tế bào (ngoại bào), đặc biệt là trong dịch tiêu hóa hoặc trong [[Hệ tuần hoàn|hệ thống tuần hoàn]] của cơ thể, đặc biệt là trong [[máu]]. Ví dụ về các tiền chất loại II là salicin (đã mô tả ở trên) và một số tiền chất enzyme kháng thể, gen hoặc virus được sử dụng trong [[hóa trị liệu]] hoặc [[liệu pháp miễn dịch]].

Cả hai loại chính có thể được phân loại thành các phân nhóm, dựa trên các yếu tố như (Loại I) cho dù vị trí hoạt động sinh học nội bào cũng là nơi hành động trị liệu, hoặc (Loại 2) có hay không hoạt động sinh học trong dịch tiêu hóa hoặc trong tuần hoàn hệ thống. Xem Bảng 1 bên dưới để biết thêm phân loại phụ.<ref name="Wu"/>

== Tiểu loại ==
Các sản phẩm loại IA bao gồm nhiều chất chống vi trùng và hóa trị liệu (ví dụ, 5-flurouracil). Các tác nhân IB loại dựa vào các enzyme chuyển hóa, đặc biệt là trong các tế bào gan, để hoạt hóa sinh học các sản phẩm nội bào thành thuốc hoạt động. Các tiền chất loại II được ngoại bào sinh học, trong môi trường của chất lỏng GI (Loại IIA), trong tuần hoàn hệ thống và/hoặc các khoang dịch ngoại bào khác (Loại IIB), hoặc gần các mô / tế bào đích điều trị (Loại IIC) các enzyme như este và phosphatase hoặc enzyme đích. Điều quan trọng, các sản phẩm có thể thuộc nhiều loại phụ (nghĩa là Loại hỗn hợp). Một tiền chất loại hỗn hợp là một loại được kích hoạt sinh học tại nhiều địa điểm, theo các bước song song hoặc tuần tự. Ví dụ, một tiền chất, được hoạt hóa đồng thời trong cả tế bào đích và các mô trao đổi chất, có thể được chỉ định là một tiền chất "Loại IA / IB" (ví dụ, các chất ức chế men khử Co-A của HMG và một số tác nhân hóa trị; lưu ý ký hiệu "/" áp dụng tại đây). Khi một tiền chất được kích hoạt sinh học tuần tự, ví dụ ban đầu trong chất lỏng GI sau đó có hệ thống trong các tế bào đích, nó được chỉ định là một tiền chất "Type IIA-IA" (ví dụ, [[tenofovir disoproxil]]; lưu ý ký hiệu "-" được áp dụng ở đây). Nhiều liệu pháp điều trị bằng enzyme kháng thể và virus ([[QUẢNG CÁO (thuốc)|ADEPT]], [[VDEPT]], [[GDEPT]]) và các loại thuốc được liên kết với hạt nano hoặc nanocarrier có thể hiểu được có thể hiểu được là các loại thuốc liên tục. Để phân biệt hai loại con này, dấu gạch ngang biểu tượng "-" được sử dụng để chỉ định và chỉ ra các bước tuần tự hóa sinh học, và có nghĩa là để phân biệt với dấu gạch chéo biểu tượng "/" được sử dụng cho các sản phẩm loại song song (xem Bảng 1 trong Wu, KM <ref name="Wu"/> và Bảng 1 trong Wu và Farrelly).<ref>{{Chú thích tạp chí|vauthors=Wu KM, Farrelly JG|date=July 2007|title=Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology|url=https://zenodo.org/record/1259393|journal=Toxicology|volume=236|issue=1–2|pages=1–6|doi=10.1016/j.tox.2007.04.005|pmid=17507137}}</ref> 
{| class="wikitable"
|+ Bảng 1: Phân loại các sản phẩm 
! Kiểu 
! Sinh học &nbsp; trang web 
! Tiểu loại 
! Vị trí mô sinh học 
! Ví dụ 
|-
| rowspan="2" | Loại I 
| rowspan="2" align="center" | Nội bào 
| Loại IA 
| Mô / tế bào đích 
| [[Aciclovir]], [[fluorouracil]], [[cyclophosphamide]], diethylstilbestrol diphosphate, [[L-DOPA]], [[Mercaptopurine|merc mỏiurine]], mitomycin, [[zidovudine]] 
|-
| Loại IB 
| Các mô trao đổi chất (gan, tế bào niêm mạc GI, phổi, vv) 
| [[Carbamazepine]], [[captopril]], [[carisoprodol]], [[heroin]], molsidomine, leflunomide, paliperidone, [[phenacetin]], [[primidone]], [[psilocybin]], [[sulindac]], fursultiamine, [[codeine]] 
|-
| rowspan="3" | Kiểu &nbsp; II 
| rowspan="3" align="center" | Ngoại bào 
| Loại IIA 
| Chất lỏng GI 
| Loperamid oxit, oxyphenisatin, [[sulfasalazine]] 
|-
| Loại IIB 
| Tuần hoàn hệ thống và các khoang dịch ngoại bào khác 
| [[Aspirin|Acetylsalicylate]], bacampicillin, Bambuterol, [[Chloramphenicol|chloramphenicol succinate]], [[Dipivefrine|dipivefrin]], fosphenytoin, lisdexamfetamine, pralidoxime 
|-
| Loại IIC 
| Mô / tế bào đích 
| ADEPT, GDEPT, VDEPT 
|}
''Chuyển thể từ Pharmaceuticals (2:77-81, 2009) and Toxicology (236:1-6, 2007).''

== Xem thêm ==

* [[Chất chuyển hóa hoạt động]] 
* [[Codrug]]
* [[Độc tính]]

==Tham khảo==
{{Tham khảo}}

== Liên kết ngoài ==

* [http://www.mdpi.com/journal/molecules/special_issues/prodrugs Vấn đề đặc biệt về Prodrugs: từ Thiết kế đến Ứng dụng]

[[Thể loại:Dược động học]]