Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase
Lỗi Lua trong Mô_đun:Infobox_gene tại dòng 43: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) là một loại enzyme do gen HPRT1 mã hóa ở người.[1][2]
HGPRT là một enzyme nhóm transferase xúc tác quá trình chuyển đổi từ hypoxanthin thành inosine monophosphat và từ guanine thành guanosine monophosphat. Phản ứng này chuyển nhóm 5-phosphoribosyl từ 5-phosphoribosyl 1-pyrophosphat (PRPP) sang purine. HGPRT đóng vai trò trung tâm trong việc tạo ra các nucleotide purine thông qua con đường tận dụng purine (salvage pathway).
Chức năng
| hypoxanthine phosphoribosyltransferase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mã định danh (ID) | |||||||||
| Mã EC | 2.4.2.8 | ||||||||
| Mã CAS | 9016-12-0 | ||||||||
| Các dữ liệu thông tin | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | KEGG entry | ||||||||
| MetaCyc | chu trình chuyển hóa | ||||||||
| PRIAM | profile | ||||||||
| Các cấu trúc PDB | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| Bản thể gen | AmiGO / EGO | ||||||||
| |||||||||
HGPRT xúc tác các phản ứng sau:
| Cơ chất | Sản phẩm | Ghi chú |
|---|---|---|
| hypoxanthin | inosine monophosphat | — |
| guanin | guanosine monophosphat | Thường được gọi là HGPRT. Chức năng này chỉ có ở một số loài. |
| xanthine | xanthosine monophosphat | Chỉ một số HPRT nhất định. |
HGPRTase chủ yếu hoạt động để tận dụng nguồn purin từ DNA bị phân hủy để đưa trở lại các con đường tổng hợp purin. Enzyme này xúc tác phản ứng giữa guanin và phosphoribosyl pyrophosphat (PRPP) để tạo thành GMP, hoặc giữa hypoxanthine và phosphoribosyl pyrophosphat (PRPP) để tạo thành inosine monophosphat.
Cơ chất và chất ức chế
Mô hình hóa tương đồng (homology modelling) enzyme này trong ký sinh trùng Leishmania donovani cho thấy rằng trong số tất cả các hợp chất được sàng lọc bằng tính toán, pentamidine, 1,3-dinitroadamantane, acyclovir và các chất tương tự acyclovir có ái lực gắn kết cao hơn so với cơ chất guanosine monophosphat.[3]
Sự tương quan giữa dữ liệu in silico và in vitro của các hợp chất trên đã được kiểm chứng bằng enzym hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) của Leishmania và đã xác nhận kết quả.[4]
Bệnh học
Đột biến gen mã hóa enzyme này dẫn đến tăng acid uric máu. Đã phát hiện ít nhất 67 đột biến gây bệnh trong gen này:[5]
- Một số bệnh nhân nam bị thiếu hụt HGPRT một phần (giảm 20% hoạt tính enzyme) có tăng acid uric máu, dẫn đến bệnh gút và sỏi uric trong đường tiết niệu. Đây là hội chứng Kelley–Seegmiller.[6]
- Hội chứng Lesch–Nyhan do thiếu hụt HGPRT gây ra bởi đột biến HPRT1.[7]
- Một số đột biến có liên quan đến bệnh gút, nguy cơ mắc bệnh này tăng lên khi thiếu hụt hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase.
- Sự biểu hiện HPRT ở mức mRNA và protein được kích hoạt bởi yếu tố cảm ứng thiếu oxy 1 (HIF1A). HIF-1 là một yếu tố phiên mã điều khiển một loạt các phản ứng tế bào được sử dụng để thích nghi trong điều kiện thiếu oxy. Phát hiện này cho thấy HPRT là một con đường quan trọng giúp bảo tồn nguồn nucleotide purin của tế bào trong điều kiện thiếu oxy ở một số bệnh lý như nhồi máu cơ tim.[8]
Tạo ra tế bào lai (hybridoma)
Tế bào lai là tế bào bất tử HGPRT+ (không chịu ảnh hưởng bởi lão hóa tế bào), được tạo ra từ sự hợp nhất giữa tương bào HGPRT+ không bất tử và tế bào u tủy bất tử, HGPRT−. Những tế bào lai này được tạo ra để sản xuất kháng thể đơn dòng trong công nghệ sinh học. Môi trường HAT (hypoxanthine – aminopterin – thymidine) ức chế tổng hợp acid nucleic de novo, tiêu diệt những tế bào u tủy bị mất khả năng thực hiện con đường tận dụng nucleotide do thiếu HPRT1. Các tương bào trong môi trường nuôi cấy cuối cùng sẽ chết do lão hóa, để lại các tế bào lai thuần chủng.
Tham khảo
- ^ "Entrez Gene: hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (Lesch-Nyhan syndrome)".
- ^ Finette BA, Kendall H, Vacek PM (tháng 8 năm 2002). "Mutational spectral analysis at the HPRT locus in healthy children". Mutation Research. 505 (1–2): 27–41. Bibcode:2002MRFMM.505...27F. doi:10.1016/S0027-5107(02)00119-7. PMID 12175903.
- ^ Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (tháng 4 năm 2012). "Comparative modeling of HGPRT enzyme of L. donovani and binding affinities of different analogs of GMP". International Journal of Biological Macromolecules. 50 (3): 637–49. doi:10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID 22327112.
- ^ Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (tháng 11 năm 2015). "Establishment of Correlation between In-Silico &In-Vitro Test Analysis against Leishmania HGPRT to inhibitors". International Journal of Biological Macromolecules. 83: 78–96. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. PMID 26616453.
- ^ Šimčíková D, Heneberg P (tháng 12 năm 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1) 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
- ^ Khattak FH, Morris IM, Harris K (tháng 5 năm 1998). "Kelley-Seegmiller syndrome: a case report and review of the literature". British Journal of Rheumatology. 37 (5): 580–1. doi:10.1093/rheumatology/37.5.580c. PMID 9651092.
- ^ Hladnik U, Nyhan WL, Bertelli M (tháng 9 năm 2008). "Variable expression of HPRT deficiency in 5 members of a family with the same mutation". Archives of Neurology. 65 (9): 1240–3. doi:10.1001/archneur.65.9.1240. PMID 18779430.
- ^ Wu J, Bond C, Chen P, Chen M, Li Y, Shohet RV, Wright G (tháng 2 năm 2015). "HIF-1α in the heart: Remodeling nucleotide metabolism". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 82: 194–200. doi:10.1016/j.yjmcc.2015.01.014. PMC 4405794. PMID 25681585.
Đọc thêm
- Sculley DG, Dawson PA, Emmerson BT, Gordon RB (tháng 11 năm 1992). "A review of the molecular basis of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency". Human Genetics. 90 (3): 195–207. doi:10.1007/bf00220062. PMID 1487231. S2CID 25118113.
- Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (tháng 4 năm 2012). "Comparative modeling of HGPRT enzyme of L. donovani and binding affinities of different analogs of GMP". International Journal of Biological Macromolecules. 50 (3): 637–49. doi:10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID 22327112.
- Davidson BL, Tarlé SA, Van Antwerp M, Gibbs DA, Watts RW, Kelley WN, Palella TD (tháng 5 năm 1991). "Identification of 17 independent mutations responsible for human hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency". American Journal of Human Genetics. 48 (5): 951–8. PMC 1683055. PMID 2018042.
- Stout JT, Caskey CT (1986). "HPRT: gene structure, expression, and mutation". Annual Review of Genetics. 19: 127–48. doi:10.1146/annurev.ge.19.120185.001015. PMID 3909940.
- Walsh MJ, Sanchez-Pozo A, LeLeiko, NS (tháng 8 năm 1990). "A regulatory element is characterized by purine-mediated and cell-type-specific gene transcription". Molecular and Cellular Biology. 10 (8): 4356–64. doi:10.1128/mcb.10.8.4356-4364.1990. PMC 360986. PMID 2370869.
- Sege-Peterson K, Chambers J, Page T, Jones OW, Nyhan WL (tháng 9 năm 1992). "Characterization of mutations in phenotypic variants of hypoxanthine phosphoribosyltransferase deficiency". Human Molecular Genetics. 1 (6): 427–32. doi:10.1093/hmg/1.6.427. PMID 1301916.
- Lightfoot T, Joshi R, Nuki G, Snyder FF (tháng 3 năm 1992). "The point mutation of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRTEdinburgh) and detection by allele-specific polymerase chain reaction". Human Genetics. 88 (6): 695–6. doi:10.1007/BF02265300. PMID 1551676. S2CID 30114636.
- Yamada Y, Goto H, Ogasawara N (1992). "Identification of two independent Japanese mutant HPRT genes using the PCR technique". Purine and Pyrimidine Metabolism in Man VII. Advances in Experimental Medicine and Biology. Quyển 309B. tr. 121–4. doi:10.1007/978-1-4615-7703-4_27. ISBN 978-1-4615-7705-8. PMID 1840476.
- Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT, Gordon RB (tháng 10 năm 1991). "Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency: analysis of HPRT mutations by direct sequencing and allele-specific amplification". Human Genetics. 87 (6): 688–92. doi:10.1007/BF00201727. PMID 1937471. S2CID 2197550.
- Tarlé SA, Davidson BL, Wu VC, Zidar FJ, Seegmiller JE, Kelley WN, Palella TD (tháng 6 năm 1991). "Determination of the mutations responsible for the Lesch-Nyhan syndrome in 17 subjects" (PDF). Genomics. 10 (2): 499–501. doi:10.1016/0888-7543(91)90341-B. hdl:2027.42/29310. PMID 2071157.
- Gordon RB, Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT (1991). "Identification of a single nucleotide substitution in the coding sequence of in vitro amplified cDNA from a patient with partial HPRT deficiency (HPRTBRISBANE)". Journal of Inherited Metabolic Disease. 13 (5): 692–700. doi:10.1007/BF01799570. PMID 2246854. S2CID 34183501.
- Edwards A, Voss H, Rice P, Civitello A, Stegemann J, Schwager C, Zimmermann J, Erfle H, Caskey CT, Ansorge W (tháng 4 năm 1990). "Automated DNA sequencing of the human HPRT locus". Genomics. 6 (4): 593–608. doi:10.1016/0888-7543(90)90493-E. PMID 2341149.
- Gibbs RA, Nguyen PN, Edwards A, Civitello AB, Caskey CT (tháng 6 năm 1990). "Multiplex DNA deletion detection and exon sequencing of the hypoxanthine phosphoribosyltransferase gene in Lesch-Nyhan families". Genomics. 7 (2): 235–44. doi:10.1016/0888-7543(90)90545-6. PMID 2347587.
- Skopek TR, Recio L, Simpson D, Dallaire L, Melancon SB, Ogier H, O'Neill JP, Falta MT, Nicklas JA, Albertini RJ (tháng 6 năm 1990). "Molecular analyses of a Lesch-Nyhan syndrome mutation (hprtMontreal) by use of T-lymphocyte cultures". Human Genetics. 85 (1): 111–6. doi:10.1007/BF00276334. PMID 2358296. S2CID 21412991.
- Davidson BL, Tarlé SA, Palella TD, Kelley WN (tháng 7 năm 1989). "Molecular basis of hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency in ten subjects determined by direct sequencing of amplified transcripts". The Journal of Clinical Investigation. 84 (1): 342–6. doi:10.1172/JCI114160. PMC 303988. PMID 2738157.
- Ogasawara N, Stout JT, Goto H, Sonta S, Matsumoto A, Caskey CT (tháng 9 năm 1989). "Molecular analysis of a female Lesch-Nyhan patient". The Journal of Clinical Investigation. 84 (3): 1024–7. doi:10.1172/JCI114224. PMC 329751. PMID 2760209.
- Yang TP, Stout JT, Konecki DS, Patel PI, Alford RL, Caskey CT (tháng 5 năm 1988). "Spontaneous reversion of novel Lesch-Nyhan mutation by HPRT gene rearrangement". Somatic Cell and Molecular Genetics. 14 (3): 293–303. doi:10.1007/BF01534590. PMID 2835825. S2CID 247130.
- Fujimori S, Hidaka Y, Davidson BL, Palella TD, Kelley WN (tháng 5 năm 1988). "Identification of a single nucleotide change in a mutant gene for hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT Ann Arbor)" (PDF). Human Genetics. 79 (1): 39–43. doi:10.1007/BF00291707. hdl:2027.42/47622. PMID 2896620. S2CID 1288136.
- Davidson BL, Pashmforoush M, Kelley WN, Palella TD (tháng 1 năm 1989). "Human hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency. The molecular defect in a patient with gout (HPRTAshville)". The Journal of Biological Chemistry. 264 (1): 520–5. doi:10.1016/S0021-9258(17)31289-9. PMID 2909537.
- Fujimori S, Davidson BL, Kelley WN, Palella TD (tháng 1 năm 1989). "Identification of a single nucleotide change in the hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase gene (HPRTYale) responsible for Lesch-Nyhan syndrome". The Journal of Clinical Investigation. 83 (1): 11–3. doi:10.1172/JCI113846. PMC 303636. PMID 2910902.