β-Lactam
Vòng β-lactam (beta-lactam) là một lactam bốn cạnh.[1] Lactam là một amide vòng, còn beta-lactam được đặt tên như vậy vì nguyên tử nitơ gắn với nguyên tử carbon β so với nhóm carbonyl. β-lactam đơn giản nhất có thể có là 2-azetidinone. β-lactam là những đơn vị cấu trúc quan trọng của thuốc, thể hiện qua nhiều kháng sinh β-lactam.[2][3] Cho đến năm 1970, phần lớn nghiên cứu về β-lactam tập trung vào các nhóm penicillin và cephalosporin, nhưng kể từ đó, nhiều cấu trúc đa dạng đã được mô tả.[4]
Ý nghĩa lâm sàng
Vòng β-lactam là một phần trong cấu trúc lõi của một số họ kháng sinh, chủ yếu gồm penicillin, cephalosporin, carbapenem và monobactam, do đó chúng còn được gọi là kháng sinh β-lactam. Gần như tất cả những kháng sinh này hoạt động bằng cách ức chế sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Điều này gây chết vi khuẩn, mặc dù một quần thể vi khuẩn bất kỳ thường chứa một phân nhóm đề kháng với kháng sinh β-lactam. Tình trạng đề kháng của vi khuẩn xảy ra do biểu hiện một trong nhiều gene sản xuất β-lactamase, một lớp enzyme phá mở vòng β-lactam. Hơn 1.800 enzyme β-lactamase khác nhau đã được ghi nhận ở nhiều loài vi khuẩn.[5] Các enzyme này rất khác nhau về cấu trúc hóa học và hiệu quả xúc tác.[6] Khi quần thể vi khuẩn có những phân nhóm đề kháng này, điều trị bằng β-lactam có thể khiến chủng đề kháng trở nên phổ biến hơn và do đó có độc lực cao hơn. Các kháng sinh dẫn xuất β-lactam có thể được xem là một trong những nhóm kháng sinh quan trọng nhất nhưng dễ xuất hiện đề kháng trên lâm sàng. β-lactam biểu hiện đặc tính kháng sinh bằng cách bắt chước cơ chất d-Ala-d-Ala tự nhiên của nhóm enzyme gọi là protein gắn penicillin (PBP), có chức năng tạo liên kết ngang cho phần peptidoglycan của thành tế bào vi khuẩn.[7]
Vòng β-lactam cũng được tìm thấy trong một số thuốc khác, chẳng hạn như ezetimibe, một thuốc ức chế hấp thu cholesterol.
Tổng hợp
β-lactam tổng hợp đầu tiên được Hermann Staudinger điều chế vào năm 1907 bằng phản ứng của base Schiff tạo từ aniline và benzaldehyde với diphenylketene[8][9] trong một phản ứng cộng vòng [2+2] (Ph biểu thị một nhóm chức phenyl):
Nhiều phương pháp đã được phát triển để tổng hợp β-lactam.[10][11][12]
Phản ứng tổng hợp β-lactam Breckpot[13] tạo ra các β-lactam có nhóm thế bằng cách vòng hóa ester của acid beta-amino sử dụng thuốc thử Grignard.[14] Thuốc thử Mukaiyama cũng được sử dụng trong phản ứng tổng hợp Breckpot cải biến.[13]
Phản ứng
Do sức căng vòng, β-lactam dễ bị thủy phân hơn amide mạch thẳng hoặc lactam vòng lớn hơn. Sức căng này tăng thêm khi hợp nhất với một vòng thứ hai, như trong phần lớn kháng sinh β-lactam. Xu hướng này là do đặc tính amide của β-lactam giảm bởi tính không đồng phẳng của hệ. Nguyên tử nitơ trong một amide lý tưởng có trạng thái lai hóa sp2 do cộng hưởng, và các nguyên tử lai hóa sp2 có hình học liên kết phẳng tam giác. Khi hình học liên kết hình chóp bị sức căng vòng ép lên nguyên tử nitơ, cộng hưởng của liên kết amide giảm và nhóm carbonyl trở nên giống ketone hơn. Người đoạt giải Nobel Robert Burns Woodward mô tả một tham số h dùng để đo chiều cao của hình chóp tam giác được xác định bởi nguyên tử nitơ (là đỉnh) và ba nguyên tử liền kề. h tương ứng với độ bền của liên kết β-lactam, trong đó giá trị thấp hơn (phẳng hơn; giống amide lý tưởng hơn) biểu thị liên kết bền hơn và ít phản ứng hơn.[15] Monobactam có giá trị h từ 0,05 đến 0,10 angstrom (Å). Cephem có giá trị h từ 0,20 đến 0,25 Å. Penam có giá trị trong khoảng 0,40 đến 0,50 Å, còn carbapenem và clavam có giá trị từ 0,50 đến 0,60 Å, khiến chúng là các β-lactam có khả năng phản ứng với quá trình thủy phân mạnh nhất.[16]
Xem thêm
Tham khảo
- ^ Gilchrist T (1987). Hóa học dị vòng. Harlow: Longman Scientific. ISBN 978-0-582-01421-3.
- ^ Flynn EH (1972). Cephalosporin và penicillin: Hóa học và sinh học. New York và Luân Đôn: Academic Press.
- ^ Fisher, J. F.; Meroueh, S. O.; Mobashery, S. (2005). "Đề kháng của vi khuẩn với kháng sinh β-lactam: chủ nghĩa cơ hội đầy sức thuyết phục, cơ hội đầy sức thuyết phục". Chemical Reviews. Quyển 105 số 2. tr. 395–424. doi:10.1021/cr030102i. PMID 15700950.
- ^ Hosseyni S, Jarrahpour A (tháng 10 năm 2018). "Những tiến bộ gần đây trong tổng hợp β-lactam". Organic & Biomolecular Chemistry. Quyển 16 số 38. tr. 6840–6852. doi:10.1039/c8ob01833b. PMID 30209477.
- ^ Brandt C, Braun SD, Stein C, Slickers P, Ehricht R, Pletz MW, Makarewicz O (tháng 2 năm 2017). "Phân tích in silico serine β-lactamase cho thấy tiềm năng rất lớn của hệ gene đề kháng ở các loài trong môi trường và gây bệnh". Scientific Reports. Quyển 7. Bibcode:2017NatSR...743232B. doi:10.1038/srep43232. PMC 5324141. PMID 28233789.
- ^ Ehmann DE, Jahić H, Ross PL, Gu RF, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL (tháng 7 năm 2012). "Avibactam là chất ức chế β-lactamase không phải β-lactam, có liên kết cộng hóa trị và thuận nghịch". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Quyển 109 số 29. tr. 11663–8. Bibcode:2012PNAS..10911663E. doi:10.1073/pnas.1205073109. PMC 3406822. PMID 22753474.
- ^ Tipper DJ, Strominger JL (tháng 10 năm 1965). "Cơ chế tác dụng của penicillin: một đề xuất dựa trên sự tương đồng cấu trúc với acyl-D-alanyl-D-alanine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Quyển 54 số 4. tr. 1133–41. Bibcode:1965PNAS...54.1133T. doi:10.1073/pnas.54.4.1133. PMC 219812. PMID 5219821.
- ^ Tidwell TT (2008). "Hugo (Ugo) Schiff, base Schiff và một thế kỷ tổng hợp beta-lactam". Angewandte Chemie. Quyển 47 số 6. tr. 1016–20. Bibcode:2008ACIE...47.1016T. doi:10.1002/anie.200702965. PMID 18022986.
- ^ Staudinger H (1907). "Về sự hiểu biết về ketene. Diphenylketene". Justus Liebigs Ann. Chem. Quyển 356 số 1–2. tr. 51–123. doi:10.1002/jlac.19073560106. Lưu trữ bản gốc ngày 2 tháng 8 năm 2020. Truy cập ngày 27 tháng 6 năm 2019.
- ^ Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Aragoncillo, Cristina (2007). "β-Lactam: Khối cấu trúc linh hoạt cho tổng hợp chọn lọc lập thể các sản phẩm không phải β-lactam". Chemical Reviews. Quyển 107 số 11. tr. 4437–4492. doi:10.1021/cr0307300. PMID 17649981.
- ^ Hosseyni, Seyedmorteza; Jarrahpour, Aliasghar (2018). "Những tiến bộ gần đây trong tổng hợp β-lactam". Organic & Biomolecular Chemistry (bằng tiếng Anh). Quyển 16 số 38. tr. 6840–6852. doi:10.1039/C8OB01833B. ISSN 1477-0520. PMID 30209477.
- ^ Pitts, Cody Ross; Lectka, Thomas (ngày 27 tháng 8 năm 2014). "Tổng hợp hóa học β-lactam: xúc tác bất đối xứng và những tiến bộ gần đây khác". Chemical Reviews (bằng tiếng Anh). Quyển 114 số 16. tr. 7930–7953. doi:10.1021/cr4005549. ISSN 0009-2665. PMID 24555548. Lưu trữ bản gốc ngày 21 tháng 7 năm 2022. Truy cập ngày 17 tháng 12 năm 2020.
- ^ a b "Phản ứng tổng hợp β-lactam Breckpot", Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents (bằng tiếng Anh), Hoboken, NJ, Hoa Kỳ: John Wiley & Sons, Inc., ngày 15 tháng 9 năm 2010, tr. 521–524, doi:10.1002/9780470638859.conrr115, ISBN 978-0-470-63885-9, lưu trữ bản gốc ngày 16 tháng 1 năm 2024, truy cập ngày 4 tháng 2 năm 2021
- ^ Bogdanov B, Zdravkovski Z, Hristovski K. "Phản ứng tổng hợp Breckpot". Institute of Chemistry Skopje. Bản gốc lưu trữ ngày 6 tháng 11 năm 2015. Truy cập ngày 30 tháng 12 năm 2014.
- ^ Woodward RB (tháng 5 năm 1980). "Penem và các chất liên quan". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. Quyển 289 số 1036. tr. 239–50. Bibcode:1980RSPTB.289..239W. doi:10.1098/rstb.1980.0042. PMID 6109320.
- ^ Nangia A, Biradha K, Desiraju GR (1996). "Tương quan hoạt tính sinh học của kháng sinh β-lactam với các tham số cấu trúc Woodward và Cohen: Một nghiên cứu cơ sở dữ liệu Cambridge". J. Chem. Soc. Perkin Trans. Quyển 2 số 5. tr. 943–53. doi:10.1039/p29960000943.